2013年的諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎授予美國科學(xué)家詹姆斯·羅斯曼、蘭迪·謝克曼和德國科學(xué)家托馬斯·蘇德霍夫，以表彰他們在發(fā)現(xiàn)細(xì)胞囊泡運(yùn)輸系統(tǒng)及其運(yùn)行調(diào)節(jié)機(jī)制研究中做出的杰出貢獻(xiàn)。這種細(xì)胞外囊泡樣結(jié)構(gòu)就是外泌體。

　　外泌體是一種存在于細(xì)胞外的多囊泡體，可通過細(xì)胞內(nèi)吞泡膜向內(nèi)凹陷形成多泡內(nèi)涵體，內(nèi)涵體與細(xì)胞膜融合后釋放其中的小囊泡。外泌體的直徑為40-110 nm，包含RNA、蛋白質(zhì)、microRNA、DNA片段等多種成分，在血液、唾液、尿液、腦脊液和母乳等多種體液中均有分布。其實(shí)，外泌體從發(fā)現(xiàn)至今已有30多年的歷史，最初被認(rèn)為是細(xì)胞的“垃圾”，此后發(fā)現(xiàn)，外泌體是具有功能活性并可進(jìn)行細(xì)胞間信息傳遞的分泌微囊泡。

　　研究發(fā)現(xiàn)，抗原提呈細(xì)胞分泌的外泌體可以刺激T細(xì)胞的體外增殖和誘導(dǎo)體內(nèi)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。從腫瘤細(xì)胞中分泌出的包含腫瘤抗原的外泌體則可以通過APC交叉呈遞給細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，使其產(chǎn)生腫瘤殺傷作用。因此，外泌體作為一種潛力巨大的腫瘤疫苗，得到了廣泛研究。然而，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞來源的外泌體對腫瘤生長具有促進(jìn)作用。一項(xiàng)研究報道，給予預(yù)先種植卵巢癌細(xì)胞的小鼠腹腔注射從卵巢癌患者腹腔積液中分離出的外泌體，可以明顯促進(jìn)小鼠腹腔內(nèi)腫瘤的生長。目前，已有越來越多的學(xué)者開始關(guān)注外泌體在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的作用及其機(jī)制。

　　１.外泌體介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的增生和干性形成

　　腫瘤細(xì)胞通過與自身微環(huán)境的信息交流促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲，而外泌體可以充當(dāng)這種信息載體。當(dāng)細(xì)胞中出現(xiàn)基因突變時，外泌體會通過膜融合把這種突變信息傳遞至其他的正常細(xì)胞，從而導(dǎo)致原癌基因的激活、抗凋亡基因的表達(dá)以及錨定非依賴性生長能力的增加，使腫瘤細(xì)胞獲得增生的特性。腫瘤細(xì)胞來源的外泌體通過直接抑制免疫細(xì)胞，或調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)等途徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，為腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)生長創(chuàng)制條件。

　　2. 外泌體介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中血管的形成

　　外泌體能將自身的細(xì)胞因子釋放到細(xì)胞外，作用于內(nèi)皮細(xì)胞膜表面受體，導(dǎo)致血管形成并促進(jìn)腫瘤的遷移。腫瘤細(xì)胞來源的外泌體中含有血管生長素，纖維母細(xì)胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子以不同的作用方式促進(jìn)腫瘤血管的形成，如VEGF通過激活磷酸酯酶C和第二信使的形成，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，可誘導(dǎo)纖維蛋白溶解酶原活化物的表達(dá)，使得細(xì)胞外蛋白質(zhì)水解、基底膜的降解，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增生等。

　　3. 外泌體介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫耐受

　　腫瘤細(xì)胞來源的外泌體本身可作為腫瘤抗原，同時也能將腫瘤抗原呈遞至抗原遞呈細(xì)胞，從而引起抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)，因此，腫瘤來源的外泌體既是一種抗原呈遞系統(tǒng)，同時也是腫瘤排斥抗原的來源。腫瘤來源的外泌體能傳遞某些抑制信號，在機(jī)體免疫應(yīng)答過程中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞形成免疫耐受。

　　4. 外泌體介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的化療抵抗

　　化療即利用化學(xué)藥物抑制腫瘤細(xì)胞生長繁殖、殺死腫瘤細(xì)胞的一種治療方式。但在腫瘤的治療中經(jīng)常會出現(xiàn)化療抵抗，外泌體以多種作用參與了化療抵抗這一過程。通常，發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的腫瘤細(xì)胞可獲得抵抗凋亡能力，而抵抗凋亡通常使腫瘤表現(xiàn)為化療抵抗。腫瘤細(xì)胞來源的外泌體能通過傳遞相關(guān)的組織因子(如VEGF、TGF2β)介導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生EMT，從而增加腫瘤細(xì)胞的化療抵抗能力。同時，外泌體介導(dǎo)的胞內(nèi)藥物排斥反應(yīng)，也是腫瘤化療治療的瓶頸。

　　5. 外泌體組分中的miRNA在腫瘤中的應(yīng)用

　　miRNA是一類內(nèi)源性具有調(diào)控功能的非編碼RNA，可以與靶mRNA的3’非翻譯區(qū)結(jié)合，從而導(dǎo)致靶基因不同程度的差異性表達(dá)。當(dāng)miRNA運(yùn)送到遠(yuǎn)端細(xì)胞時外泌體可以保持miRNA的完成性。此外，外泌體中miRNA的分泌常用于腫瘤的診斷。

　　總之，外泌體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中有重要作用，作為腫瘤調(diào)控的新機(jī)制，為癌癥治療提出了新的思路。此外，著眼于外泌體與質(zhì)膜構(gòu)造十分相似，可將其作為許多治療性的藥物的運(yùn)輸載體而運(yùn)用于再生醫(yī)學(xué)方面。